はじめに

中枢性神経障害性疼痛は国際頭痛分類第3版において有痛性脳神経ニューロパチーおよび他の顔面痛に分類されています。しかし国際頭痛分類第3版では中枢性神経障害性疼痛は①多発性硬化症②中枢性脳卒中後の２分類しかされていません。一方で疼痛全体を扱っている日本ペインクリニック学会では神経障害性疼痛は末梢神経、中枢神経ともに細分化されており、議論の中心的な存在になっています。理由は国際頭痛分類はあくまでも頭痛の分類ですので、神経障害性疼痛は頭痛以外の体幹、四肢の痛みすべてを含むため範囲が大きく異なるのはやむ得ない事です。なお末梢性神経障害性疼痛における頭部、顔部の痛みは三叉神経痛、舌咽神経痛、帯状疱疹後痛などで記載してまいりました。この場では中枢神経（脳・脊髄）に起きる神経障害性疼痛で起きる頭痛、顔面痛について記載します。

神経障害性疼痛は診療上、治療が困難な疼痛性疾患の一つであります。理由は疼痛の発生機序が複雑な要素が絡みって、機序に見合った鎮痛薬や鎮痛の手段の選択が明確になっていないことです。神経障害性疼痛は国際疼痛学会(IASP)により次 のように定義されています。「神経系の一次的損傷あるいは機能的障害 によって発生する痛み」少しピンとこない表現ですので、かみ砕いて解説していきます。

痛みとは

さて、我々が日常でが感じる「痛み」には、切り傷や打撲による痛み、すぐに治る痛みや続く痛み、刺すような痛みやだるい痛みなど、さまざまな種類の「痛み」があります。「痛み」とはそもそも何なのでしょうか。

まず痛みには3種類の痛みが存在します。

• ①侵害受容性疼痛

ケガや火傷をしたときの痛みです。ケガや火傷をすると受傷部に炎症が起こり、痛みを起こす物質が発生します。この物質が神経にある「侵害受容器」という部分を刺激するための感じる痛みです。そのため「侵害受容性疼痛」と呼ばれます。このような痛みのほとんどは、急性の痛みですが、長引くと、慢性の痛みとなるものもあります。

• ②神経障害性疼痛

何らかの原因により神経が障害され、それによって起こる痛みを「神経障害性疼痛」といいます。

• ③心理・社会的な要因による痛み

不安や社会生活で受けるストレスなど、心理・社会的な要因で起こる痛みです。原因が無胃症帯で痛みを感じているわけではなく、脳に何らかの変化が起きている可能性があります。現時点では未だ原因が明らかにされていない線維筋痛症に伴う疼痛もこの分類に含むと考えられております。

神経障害性疼痛

「痛み」には、その原因がはっきりわかるものと、わかりづらいものがあります。①の侵害受容性疼痛は原因がはっきり分かります。「怪我したから痛い」「切ったから痛い」「刺さったから痛い」一方で、傷は治ったのに痛みだけが残る、病気をきっかけに長く痛みが続くなど、何らかの原因で神経が障害されて痛みが生じていることがあります。このような痛みは「神経障害性疼痛」と考えられます。

痛みの種類を見分けることは難しいことですが、以下のような症状がある場合は神経障害性疼痛かもしれません。

・しびれ感を伴う痛み

・発作的に強い痛みが襲う

・普段は気にならない刺激に対して、痛みを感じる

・強い針で刺したような痛みを感じる

・電気が走るような痛みを感じる

・本来は痛くない刺激を痛みと感じる

（例えば「触れた」「風がふいた」だけなのに痛みを感じてしまうこと）

神経障害性疼痛は，怪我ややけどの時のような侵害受容性疼痛と異なった特徴的な痛みを呈します。障害された神経支配領域に一致した部位に，自発的な痛み(持続的もしくは間欠的)や刺激によって誘発される痛み(アロディニア，痛覚過敏)があります。アロディニアとは脳が過敏になり、本来は痛くない刺激を痛みと感じる事です。例えば触っただけ、風がふいただけ、髪をとかしただけなのに痛みを感じてしまうことです。神経が障害されることにより生じる様々な感覚の異常を合併する点が特徴的です。 特に、灼けるような痛みとしびれに加えてアロディニアと感覚低下もしくは感覚過敏が存在する場合には神経障害性疼痛が疑われます。

神経障害性疼痛は「末梢性」と「中枢性」に分類されます。簡単に言いますと「末梢性」は脳や脊髄から出た後の神経に原因がある場合の事を、「中枢性」は脳や脊髄に原因がある場合の事をいいます。

末梢性神経障害性疼痛の病気を具体的に記しますと

・帯状疱疹ヘルペスなどによって神経が障害される

・糖尿病によって神経が障害された場合

・外傷によって末梢神経に傷をおった場合

・怪我などで四肢切断後の起きる幻視痛や断端痛

・手術によって出来た傷が痛む術後瘢痕症候群

・がんの腫瘍によって神経が圧迫された

・がんが神経に広がった場合

このような痛みが末梢性神経障害性疼痛です。

中枢性神経障害性疼痛の病気を具体的に記します。

・脳内出血、脳梗塞 などによっておきる痛み

・多発性硬化症によっておきる痛み

・脊髄損傷、脊髄空洞症、脊髄癆などによる痛み

このような痛みが中枢性神経障害性疼痛です。

頭部・顔部に生じる神経障害性疼痛

国際頭痛分類ではあくまでも神経障害性疼痛が頭部または顔部に起きる疾患のみ扱っています。脊髄の病変は四肢、体幹には疼痛を起こしますが、頭部または顔部には理論上起こりません。また末梢性神経障害性疼痛における頭部、顔部の痛みは国際頭痛分類においても三叉神経痛、舌因神経痛、帯状疱疹後痛などで取り扱いました。①多発性硬化症による中枢性神経障害性疼痛②中枢性脳卒中後疼痛の2つに分類してます。

①多発性硬化症による中枢性神経障害性疼痛の診断基準

A.顔面または頭部（あるいはその両方）の痛みでCを満たす

B.多発性硬化症が診断されており、MRI上、脳幹または三叉神経核の上行性投射路に脱髄病変を認める

C.痛みは脱髄病変の出現と時期的に一致して発現した。または痛みがその病変の発見の契機になった。

D.ほかに最適なICHD-3の診断がない

（日本頭痛学会・国際頭痛分類委員会 訳：国際頭痛分類　第3版）

つまり多発性硬化症が診断されており、症状発現の時期もMRI画像上でも、顔面痛、頭痛の証拠がそろっている場合に診断がつく。痛みは片側、両側それぞれあり様々な症状です。灼熱痛、間欠性電撃痛、誘発痛と様々で、感覚異常を伴うケースもあれば伴わないケースもあります。

②中枢性脳卒中後疼痛の診断基準

A.顔面、頭部（あるいはその両方）の痛みでCを満たす

B.虚血性または出血性脳卒中の発症

C.原因となる証拠として以下の両方が示されている

①脳卒中発症後6ヶ月以内に痛みが発現している

②画像検査により、適切な部位に血管障害の病変が示されている

D.ほかに最適なICHD-3の診断がない

（日本頭痛学会・国際頭痛分類委員会 訳：国際頭痛分類　第3版）

つまり虚血性（脳梗塞など血液の供給が不足されることにより起きる病気）または出血性（血液が血管を破り、血管外に出ることにより脳を傷つける病気）脳卒中の発症があり、その6ヶ月以内に灼熱痛、間欠性電撃痛、誘発痛と様々な痛みが出現。CTやMRIの画像検査で適切な部位に痛みの原因になる病気の跡が見られます。

神経障害性疼痛のつらさ

QOLとは人生・生活の質を示します。健康に関連しないQOLとは、人生における尊厳や喜び、苦楽の深さについて価値観や希望、目標、家族構成、経済状態、文化的活動などを示します。健康に関連するQOL は，健康状態の客観的評価だけでなく，主観的な健康状態の理解や生活全般に対して肉体的にも、精神的にも、そして社会的にも、すべてが満たされた状態の度合いや価値観によって構成されています。

フランスから報告された疼痛に対するQOLの大規模疫学調査では神経障害性疼痛は，慢性疼痛疾患の中でも特に重症度が高いと結論付けています。したがって，治療目標の設定は，痛みの重症度と、ADLとQOL の 2 つの視点から行う事が望ましいです。痛みの緩和のためには薬物療法が基本です。しかし段階的に実施する薬物療法が無効な場合や薬物療法の忍容性が低い場合には，神経刺激療法やごく一部の神経ブロック療法を検討する事も良いかもしれません。また、ADLとQOLの改善のためには、リハビリテーションなどの機能訓練を通じて自己効力感を再獲得させます。このように，神経障害性疼痛の治療は生物心理社会的な要因に応じた様々な治療アプローチを組み合わせる集学的診療が重要です。しかし残念なことに、神経障害性疼痛の成立機序について明らかにされていない点も多く，現時点で病態の寛解を可能にする薬物は存在しません。神経障害性疼痛に対して使用されている薬物は、完全治癒を可能にするものではありません。痛みの軽減とともに，ADL や QOL の改善を目標としていくことが重要です。

治療

鎮痛薬として承認されている薬物の中では，第一選択薬として三環系抗うつ薬(アミトリプチリン)、プレガバリン、デュロキセチンが推奨されています。第二選択薬としてトラマドール，ワクシニアウィルス接種家兎炎症皮膚抽出液が推奨され、第三選択薬としてトラマドール以外のオピオイド鎮痛薬が挙げられます。ただしトラマドールを含むオピオイド鎮痛薬の長期使用時およびトラマ ドールとブプレノルフィン貼付剤以外のオピオイド鎮痛薬の導入にあたっては、疼痛医療専門医の併診が望ましいとされています。

・三環系抗うつ薬

慢性疼痛に対し古くから使用され，エビデンスが豊富です。三環系抗うつ薬の中で鎮痛効果に大きな差はないですが、副作用の抗コリン作用の少なさからノルトリプチリン塩酸塩（ノリトレン）が使用しやいです。何らかの理由でノルトリプチリンが使用できない場合は、アミトリプチリン、イミプラミンにも同様の効果が期待できます。眠気・ふらつき・排尿困難・口渇が見られやすいため，10~25mg/日の量を寝る前の内服から投与するのが患者にとって適応しやすいです。高齢者では認知機能障害や歩行困難も生じやすいので注意が必要です。三環系抗うつ薬は洞性頻脈や心室性不整脈のリスクが高まるとの報告があり，心電図による評価が望ましいです。

・プレガバリン・ガバペンチン

プレガバリンは、脳卒中後疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害に伴う痛みやしびれ、脊髄損傷後疼痛に対して、有意な鎮痛効果があり，睡眠の質や痛みに伴う抑うつや不安も改善することが示されており、痛みだけでなく患者の生活の質の改善効果も明らかです。 気やふらつき，浮動性めまいなどの副作用があり，慎重な漸増が必要であるが，忍容性は比較的高いです。.ただし，腎機能低下患者には投与量を減量する必要があります。.プレガバリンの初期用量は，添付文書上は 150 mg/日 朝・夕食後 2 回投与 から開始することにはなっていますが，高齢者や副作用軽減を考慮して 25~75 mg/ 日就寝前 1 回投与から開始することもあります。

プレガバリンと同様にCa2+チャネルのα2δサブユニットリガンドとして作用する薬物には、ガバペンチンとガバペンチンエナカルビルがありますが、いずれも本邦では鎮痛薬としての承認は得られていないです。しかし、ガバペンチンは、海外では複数の神経障害性疼痛に対して鎮痛効果とQOLの改善効果が示されており，海外では第一選択薬と位置づけられています。

・セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)

SNRI（セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）は、セロトニンを中心にしてノルアドレナリンの効果も期待できるお薬です。セロトニンは不安や落ち込み、ノルアドレナリンは意欲の低下ですのでSNRIは不安を改善しつつ意欲を出してあげるお薬です。ただし、気分の波がある方には煽ってしまうリスクがあるので、落ち込みのみが目立つ方に使われることが多いです。同じ理由で、若い人にも使いにくさがあります。また、サインバルタに特徴的な効果として、痛みを抑制することがあげられます。よってSNRIはうつ病、慢性疼痛、不安障害、ストレス性の尿失禁に使用されます。

現在の日本では3剤のSNRIが発売されています。トレドミン（一般名：ミルナシプラン）、サインバルタ（一般名：デュロキセチン）、イフェクサー（一般名：ベンラファキシン）になります。SNRIの慢性疼痛患者への使い方は、鎮痛剤を漫然と使うよりも、安全性が高いです。SNRIのメリットは意欲を高める効果、痛みに効果、比較的しっかりとよくなる方が多い、副作用が少ない、1日1回の服用で効果です。一方でデメリットは賦活症候群によって躁転のリスクに注意、離脱症状がやや多い、カプセル錠しかない、薬価が高いなどがあります。

サインバルタ（一般名：デュロキセチン）の投与方法について解説します。

投与初期の副作用の発現を抑制するために20 mg/日から治療を開始します。1~2 週間後に最適投与量(維持量)40~60 mg/日まで増量します。この 40~60 mg/日という投与量により，デュロキセチンは投与開始後 1 週間目から鎮痛効果が現れます。また、60 mg/日を1日1回投与と1日2回分割投与とでは、鎮痛効果が等しいと考えられ，60 mg/日を1日2 回分割投与する方が副作用は減少します。デュロキセチンは末梢神経障害(ニューロパチー)に対してのみ、痛みだけでなくQOLの改善が明確に示されています。デュロキセチン以外のSNRIは、トレドミン（一般名：ミルナシプラン）とイフェクサー（一般名：ベンラファキシン）があり、イフェクサー（一般名：ベンラファキシン）が複数の神経障害性疼痛疾患に対して鎮痛効果を発揮することは明らかにされており、デュロキセチンと同等の推奨度20) であるが、トレドミン（一般名：ミルナシプラン）は神経障害性疼痛に対する有用性は示されておりません。

・第二選択薬

ワクシニアウィルス接種家兎炎症皮膚抽出液（ノイロトロピン）は、神経障害性疼痛の中でも帯状疱疹後神経痛に対して、本邦で臨床試験が行われ、その鎮痛効果が示されています。鎮痛効果に加えて、重篤な副作用がなく、忍容性が非常に高い事が特徴で、20 年以上の臨床使用の歴史を持ち、安全性が高い薬です。痛みに伴う睡眠障害の改善効果は示されていますが、その他のQOLに対する有効性は評価されておりません。 帯状疱疹後神経痛に対して，1 日 4 錠を朝夕 2 回に分割投与します。ただし帯状疱疹後神経痛に対しては、4週間で効果の認められない場合は漫然と投薬を続けないようしなければなりません。

・オピオイド鎮痛薬　トラマドール

トラマドールは、医療用麻薬に指定されていないオピオイド鎮痛薬[軽度]に位置づけられていますが、鎮痛効果に天井効果がなく、用量依存性に鎮痛効果が得られます。ただし、大量に使用しますと痙攣の危険性が報告されているので、臨床使用では用量設定に400 mg/日の上限があります。有痛性糖尿病性神経障害・帯状疱疹後神経痛・がん関連神経障害性疼痛に対する鎮痛効果が示されており、QOLの改善効果も確認されています。オピオイド鎮痛薬の中では精神依存の発現が非常に少ないですが、長期使用時には注意が必要です。当然ですが、比較的短期間の使用に留めることが望ましいです。

一般に，他のオピオイド鎮痛薬よりも副作用(主に便秘，眠気，嘔吐)が軽度であるため，鎮痛効果とQOL改善効果から他のオピオイド鎮痛薬よりも優先度が高いが，長期使用に伴う安全性への懸念から，第一選択薬とはせず第二選択薬として推奨されています。国内にはトラマドール製剤は経口薬と静脈注射薬があり，経口薬はアセトアミノフェン配合錠(タブレット剤)，口腔内崩壊(OD)錠，徐放剤の3 種類があります。

・第三選択薬

オピオイド鎮痛薬は，有痛性糖尿病性神経障害と帯状疱疹後神経痛を代表とする種々の末梢性および中枢性神経障害性疼痛疾患を対象に鎮痛効果が示されています。一般的に、「オピオイド」は「麻薬性鎮痛薬」を指す用語ですが、“麻薬＝オピオイド”というわけではありません。オピオイドとは「中枢神経や末梢神経に存在する特異的受容体（オピオイド受容体）への結合を介してモルヒネに類似した作用を示す物質の総称」です。オピオイドは、手術中・手術後の痛み、外傷による痛み、分娩時の痛み等の急性痛や、がんによる痛み、神経が損傷された後などに長期間続く慢性痛に対して鎮痛薬として用いられます。オピオイドは特に外傷や手術・手術後の痛みのような「侵害受容性疼痛」に有効です。オピオイドには様々な副作用があります。便秘、嘔気・嘔吐、掻痒感、尿閉、眠気、呼吸抑制などです。呼吸抑制はオピオイドの重大な副作用とされていますが、適切に使用する限りはほとんど起こりません。頻度が高い副作用は便秘や嘔気です。

吐き気・嘔吐は、オピオイド鎮痛薬を初めて使用したときに数日～2週間程度みられることがあります。30-50%の人にあらわれますが、症状の多くは吐き気止めの薬でおさえることができます。また、オピオイド鎮痛薬は、消化管の運動をおさえるはたらきがあり、下痢止めとして使用されることもあります。便秘は、オピオイド鎮痛薬を使用している人のほとんどにみられます。 対策として下剤を定期的に使用します。神経障害性疼痛に対するNSAIDsの鎮痛効果を検討した質の高い報告はなく、神経障害性疼痛には NSAIDs を推奨されておりません。